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文/ 康曉霞

(資料圖片僅供參考)

曾經(jīng)，某藥廠因清場管理疏漏，造成生產(chǎn)操作人員誤將有毒的尾液混于產(chǎn)品中，使多個批次藥品被污染，導(dǎo)致了嚴重后果，這為我們敲響了警鐘。 筆者對中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中與清場有關(guān)的法規(guī)條款進行了梳理，具體如下：現(xiàn)行版GMP 第194 條明確提出了每次生產(chǎn)結(jié)束后的清場要求、清場內(nèi)容，以及再次生產(chǎn)前對上次清場情況的確認。 現(xiàn)行版GMP 第201 條明確了“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄”。與1998 版GMP相比，對清場記錄增加了“操作間編號”的內(nèi)容，提出了要有“清場復(fù)核人”，但未明確復(fù)核人必須是QA人員。 現(xiàn)行版GMP 第203 條規(guī)定了包裝前檢查內(nèi)容包括：場所、包裝線、印刷機及其他設(shè)備均已處于已清潔或待用狀態(tài)；無閑雜物品，即包裝現(xiàn)場已無上批遺留的產(chǎn)品、文件和與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料；且包裝前的檢查結(jié)果應(yīng)有記錄。

筆者將基于法規(guī)要求以及清場工作內(nèi)容，針對業(yè)內(nèi)比較關(guān)注的，以及有爭論的幾個有關(guān)清場的具體問題，進行探討。

關(guān)于“清場開始時間”與“清場有效期”的問題

清場既包括徹底清理現(xiàn)場的物料、文件等，又包括按規(guī)定對工具、容器、設(shè)備、管道進行拆洗、消毒（滅菌）。上述任何一項內(nèi)容與預(yù)定標(biāo)準不符，就無法認定清場“合格”。

從1998 版GMP 第73 條、現(xiàn)行版GMP 第194 條和第201條可以看出：生產(chǎn)工序的清場要在生產(chǎn)結(jié)束后進行。實際實施中，清場工作不能拖得太久，清場后到下次生產(chǎn)的時間間隔不宜拉得太長。在清場工作中，最難、最耗時的，就是設(shè)備清潔。它涉及到關(guān)鍵零部件的拆卸、清潔、消毒/滅菌等操作。

在現(xiàn)行版GMP 附錄《確認與驗證》第43 條明確了設(shè)備清潔驗證“應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響”。因此，完全可以將通過設(shè)備清潔驗證確定的“對已使用過的設(shè)備開始進行清潔的最長保留時間”，與“已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長保留時間”，作為最遲的“清場開始時間”與“清場有效期”。對于“清場開始時間”，一般認為應(yīng)該是生產(chǎn)結(jié)束后立即清場。但“最遲”的清場開始時間不能遲于清場前的“臟”設(shè)備的“閑置時限”。如果生產(chǎn)結(jié)束后，在超過了“臟”設(shè)備“閑置時限”時再進行清場，設(shè)備上殘存的物料就難以完全清除，無法達到清潔驗證的效果，會導(dǎo)致下次生產(chǎn)出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格的風(fēng)險。

對于“清場有效期”可以肯定的是，最長也不能超過清場后的“凈”設(shè)備的“放置時限”，如果下次生產(chǎn)時間超過了“凈”設(shè)備的“放置時限”，所生產(chǎn)產(chǎn)品檢驗不合格的可能性就會增大。現(xiàn)行版GMP 第203 條對包裝工序只強調(diào)了包裝前的檢查，未提及對前一批包裝結(jié)束后進行清場。這主要是源于待包裝藥品已完成了“內(nèi)包裝”操作。只要待包裝產(chǎn)品的貯存條件符合藥品“貯藏”要求，對內(nèi)在質(zhì)量就基本上沒有影響。但筆者認為：對一批藥品包裝結(jié)束后，還是應(yīng)該立即進行清場，不清場會存在“混淆與差錯”的風(fēng)險。

另外，要想確保“清場有效期”真正有效，還需要保證無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)是連續(xù)運行的（見無菌藥品附錄第38 條）；非無菌制劑產(chǎn)品宜經(jīng)過風(fēng)險評估，確定在不生產(chǎn)時間段凈化空調(diào)的運行方式。筆者認為不生產(chǎn)時至少應(yīng)啟動值班運行模式，以維持相應(yīng)潔凈級別要求。關(guān)于“清場操作與管理的人員”問題作為一名藥品生產(chǎn)企業(yè)工作者，筆者竟曾聽說有些企業(yè)在生產(chǎn)結(jié)束后，為了保證操作人員有足夠的休息時間，讓非本工序生產(chǎn)人員進行清場，這是一種非常錯誤的做法。清場完全不同于“大掃除”，尤其是對于無菌制劑的生產(chǎn)來說。應(yīng)該由有豐富生產(chǎn)經(jīng)歷且經(jīng)專門培訓(xùn)考核合格的人員，經(jīng)授權(quán)后進行清場操作及清場檢查。不了解具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝（如哪些生產(chǎn)環(huán)節(jié)最易使物料散失）及基本設(shè)備原理（如設(shè)備哪些部位最易“藏污納垢”）的人，是很難針對“關(guān)鍵點”做好清場工作的。

另外，清場并非參與人員越多越好。生產(chǎn)車間可授權(quán)工段長進行培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)考試合格者才有進行清場操作的資格，才有進行清場檢查和下達清場合格許可的權(quán)力，而且清場操作與清場檢查不得由同一人擔(dān)任。

質(zhì)量部人員宜定期參與清場，以真正掌握清場工作要點，便于評價清場的有效性。清場檢查人員既可以是現(xiàn)場QA 人員，也可以授權(quán)由車間生產(chǎn)人員承擔(dān)。人是藥品生產(chǎn)過程及藥品生產(chǎn)環(huán)境最大的污染源之一。在無菌藥品生產(chǎn)中，潔凈級別越高的生產(chǎn)區(qū)，進入的人員越少越好。這應(yīng)該也是現(xiàn)行版GMP 第201 條中只提出了要有“清場復(fù)核人”，但沒有明確必須是QA 人員的主要原因。 所以，筆者認為：至少無菌生產(chǎn)的A/B 級潔凈區(qū)域清場檢查，宜由本區(qū)域生產(chǎn)班長負責(zé)。 若為非無菌制劑生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)該由QA 進行清場檢查。

關(guān)于“清場記錄如何納入批記錄”中的問題

“寫我所做，做我所寫，記我所做”是所有從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作人員執(zhí)行GMP 的最基本要求。因此，進行清場操作，一定要有“清場記錄”。我們完全可以將清場記錄作為批生產(chǎn)記錄與批包裝記錄的一部分，納入到批記錄中去。

目前多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)采取發(fā)放“清場合格證”，將其張貼于批記錄當(dāng)中的習(xí)慣性操作。在1998 版GMP 和現(xiàn)行版GMP 的具體條款中對填寫清場記錄的要求非常明確具體，但均沒有提及“清場合格證”。這意味著清場記錄記載的內(nèi)容較清場合格證更為詳盡，其功能已經(jīng)包含了“清場合格證”的預(yù)期作用。

而現(xiàn)行版GMP 基本采用的是歐盟的GMP 要求，因此筆者認為應(yīng)當(dāng)改變原有的習(xí)慣：有清場記錄即可，為了照顧實際使用，可采用清場記錄的副本，作為操作間已進行了清場的證明。當(dāng)然，也可繼續(xù)延用傳統(tǒng)做法，將清場合格證正本附入本批生產(chǎn)記錄，作為工序生產(chǎn)結(jié)束后已完成清場的憑證；而副本放在現(xiàn)場，附入下批次本工序批生產(chǎn)記錄，作為準予生產(chǎn)憑據(jù)。但是，不論是清場記錄還是合格證，都必須由生產(chǎn)現(xiàn)場QA人員或指定的生產(chǎn)人員（如無菌生產(chǎn)的A/B 級潔凈區(qū)域）確認清場合格。

關(guān)于“大清場與小清場”的問題在國內(nèi)制藥行業(yè)里有“大清場”和“小清場”的提法。 按照英文原文較準確的定義是徹底清場（MAJOR　CLEANING）和簡單清場（MINOR　CLEANING）。小清場（即簡單清場）主要是對同品種、多批次連續(xù)生產(chǎn)過程中，批與批之間清場活動的適當(dāng)簡化，一般僅需將上批生產(chǎn)的產(chǎn)品與剩余物料、文件等清除出生產(chǎn)現(xiàn)場，對設(shè)備表面及環(huán)境進行清潔。

實施小清場應(yīng)進行驗證與風(fēng)險評估，以證明確認多批生產(chǎn)后設(shè)備中的物料殘留對微生物滋生等影響的風(fēng)險可控。進行驗證時，關(guān)鍵的驗證指標(biāo)是實施小清場的最多生產(chǎn)批次與最長間隔周期。兩項均要“達標(biāo)”。

小清場主要適用于非無菌制劑的生產(chǎn)，對質(zhì)量風(fēng)險相對較高的無菌制劑等，每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，均必須實施大清場（即徹底清場）。另外，在非無菌制劑的生產(chǎn)中有不合格品產(chǎn)生時，筆者認為也必須進行徹底清場。特別需要提醒的是：清場效果的驗證是針對大清場而言的，因為驗證的目的是保證上一產(chǎn)品對下一產(chǎn)品的殘留在允許的范圍內(nèi)。

結(jié)語

在藥品生產(chǎn)的每道工序結(jié)束后，對本批生產(chǎn)所用文件/ 記錄，剩余物料/ 產(chǎn)品的清除，對環(huán)境及設(shè)備的清潔，是防止混淆/ 差錯、藥品污染和交叉污染的必要手段。正確理解法規(guī)要求，并將要求采用靈活合理的方式應(yīng)用到生產(chǎn)實際上，顯得尤為重要。希望本文所闡述的一些個人見解，能夠為藥企從業(yè)人員對正確開展清場工作提供有益的參考。